Notre projet est de comprendre les mécanismes génétiques de la différenciation des lignages cellulaires de l’embryon de souris pendant la préimplantation. Nous nous intéressons plus particulièrement à la différenciation entre les cellules de l’épiblaste (Epi) et les cellules d’endoderme primitif (PrE) qui a lieu lors des 3 premiers jours chez la souris, correspondant aux 6 premiers jours chez l'humain.
Les cellules de l'épiblaste vont produire toutes les cellules du futur individu et de sa descendance. De plus l'Epi est la source des fameuses cellules souches pluripotentes ES ("Embryonic Stem cells, prix Nobel en 2007 par Evans, Smithies, Capecchi) ou sont similaires aux cellules reprogrammées iPS ("induced Pluripotent Stem cells, Prix Nobel en 2012 par Yamanaka). Ces cellules ont la capacité de donner n'importe quel type cellulaire embryonnaire ou adulte et ont donc un très grand potentiel pour la thérapie cellulaire.
Notre équipe étudie comment dans l'embryon les cellules de l'Epi acquièrent ces propriétés de "pluripotence", puis comment elles se différencient. Nous analysons aussi leurs relations avec les tissus adjacents du PrE et du trophectoderme, tissus extraembryonnaire qui participent ultérieurement à la formation du sac vitellin et du placenta respectivement.
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La compréhension des mécanismes à la base de ce «programme du développement» est d’une importance capitale tant d’un point de vue fondamental que pour des applications thérapeutiques visant à utiliser les cellules souches en médecine régénératrice ou à améliorer les techniques de fécondation in vitro. A l’évidence, ce programme s’appuie sur un réseau complexe de facteurs de transcription et/ou de répresseurs ainsi que de signaux intercellulaires. Les projets développés dans notre équipe s’inscrivent précisément dans la caractérisation des bases génétiques de la régulation de l’acquisition d’une identité cellulaire, dont la pluripotence.
Nous avons démontré que les facteurs de transcription NANOG et GATA6 ainsi que l’activation ou l’inhibition de la voie de signalisation du Fgf sont les acteurs de la spécification cellulaire. Grâce à la collaboration avec l’équipe de G. Dupont (ULB, Bruxelles) un modèle mathématique a été élaboré et a permis d’émettre de nouvelles hypothèses (Frankenberg et al, Dev Cell 2011, Bessonnard et al. Development 2014).
Grâce à des analyses transcriptomiques sur des cellules uniques, isolées ou in situ au sein de l’embryon, nous montrons que les cellules de l’Epi dépendent de la coordination de l’expression de marqueurs de pluripotence. Un examen in silico sur des cellules d’embryons humains démontre que le mécanisme de différenciation cellulaire est similaire dans les deux espèces (Allègre et al, Nature Communications 2022).
La détection par « Proximity Ligation Assay » (PLA) permet de montrer une interaction physique entre certains de ces facteurs.
Nous analysons aussi les étapes suivantes de la différenciation de l’Epi et du PrE, au moment de l’implantation dans l’utérus. Elles comportent des évènements morphogénétiques cruciaux tels que l’épithélialisation de l’Epi ou la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM) du PrE. Il est important de comprendre les mécanismes des TEM car elles sont impliquées dans la dissémination des cellules cancéreuses. La TEM du PrE est la première effectuée au cours du développement et est ainsi un modèle d’étude que nous explorons.
