Etude en contexte sain:  l’Empreinte Parentale

L’empreinte génomique restreint l’expression de près de 150 gènes de mammifère à un seul allèle parental. Ces gènes jouent un rôle clef tant dans le contrôle de la croissance que dans le cerveau. Outre des cancers, une dérégulation de l’empreinte conduit à plusieurs pathologies rares, dont certains troubles neurodéveloppementaux sévères, soulignant l’importance de définir les mécanismes de contrôle tissu-spécifique de l’empreinte afin d’établir les causes de ces pathologies.

Au niveau moléculaire ces gènes sont regroupés dans une vingtaine de domaines, chacun régulé par une «Imprinting Control Région» (ICR) et l’action concertée de plusieurs niveaux de régulations épigénétiques. Toutefois, les mécanismes qui coordonnent cette régulation multi-échelle et permettent à l’ICR d’instruire à distance l’expression mono-allélique des gènes du domaine lors de l’acquisition d’une identité cellulaire restent mal connus.

Nos données indiquent l’importance de la dynamique de la bivalence, et de la marque H3K27me3 en particulier, au niveau de l’ICR, dans ce processus. Elles suggèrent aussi l’implication de la structure 3D du génome et de boucles de la chromatine par lequel l’ICR peut physiquement interagir avec des gènes et régions régulatrices distales.

Sur ce constat nous avons développé une approche intégrée multi-échelles associant analyses moléculaires, épigénétiques, de conformation 3D du génome et bio-informatiques conduite sur un modèle de corticogénese afin d’identifier les facteurs qui coordonnent l’expression des gènes à empreinte lors de la formation des cellules souches neurales murines

Etude en contexte pathologique:  Gliome

Ce projet vise à identifier les mécanismes qui coordonnent les différents niveaux de régulation épigénétiques en recherchant les causes et les conséquences de leur altération dans le gliome malin, l’un des types le plus répandu de tumeurs cérébrales. Des collaborations avec des équipes cliniques nous permettent de mener cette étude sur les échantillons de la tumorothéque Auvergne Gliome et des lignées de cellules initiatrices de glioblastomes (CIG). Une étude moléculaire exhaustive, nous a permis de révéler que la majorité des défauts transcriptionnel dans les gliomes ne sont pas liés à des défauts de méthylation ADN mais plutôt dus à une altération dans le contrôle de H3K27me3 (ici). La recherche des causes de cette altération nous conduit à étudier plus en détail la (dé) régulation gènes HOX, pour lesquels nous avons établis que l’altération est une signature des gliomes les plus agressifs.

Pour identifier de nouveaux candidats nous avons entrepris, dans une approche parallèle, d’explorer le lien entre dérégulation des éléments transposables et altération de H3K27me3 dans les cellules cancéreuses. Notre hypothèse originale est que la transcription antisens depuis les séquences répétées L1 peut induire l’expression aberrante de gènes adjacents, sous la forme de transcrit dits chimères ou LCT (LINE-1 chimeric transcripts), qui vont eux même influencer la dynamique de la marque H3K27me3. Nous avons précédemment développé l’outil bio-informatique CLIFinder afin d’identifier ces transcrits chimères à partir de données RNA seq (ici). Fort de cet outil, nous avons, pour la première fois, établi le panorama des LCTs dans les gliomes agressifs et entrepris de caractériser, dans les CIGs, les gènes ainsi altérés.